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制药人的焦虑与出路(一)

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2010年研究生毕业后,大家各奔东西,有的去了制药公司,有的去了医院,有的去了药监部门,有的接着读博或者出国,当然也有的人转了行。每个人都选择了自己的道路,可又有多少人能看到自己的出路。
我们这一代学药人,赶上了制药行业突飞猛进的十年,旁观了05、06年文号乱飞的狂飙突进,也体验了15、16年药监大刀的血溅四起,十年一个轮回,一切都会有个交代。我们在迎来变革的时候,又有多少人能够通过变革崛起。
就像房地产一样,我们随着泡沫成长,却未尝到泡沫带来的多彩生活,等我们有了足够实力舞蹈的时候,迎来的确是泡沫的破裂,以及伴随而来的痛苦与焦虑。
80年代这一批人,注定会成为未来的中坚力量,不过历史的车轮会在我们身上重重压过去,活着的,才能看到未来的精彩。
启 蒙
2003年突如其来的SARS(非典),给祖国大地带来了一场前所未有的恐慌。那年我高考,学校封闭,电视24小时更新着染病的人群以及死亡的人数,我们祈祷着这一切都快点过去。摘录一则当时的短信:“如果你现在在上班,你就是战士;如果你现在在逛街,你就是勇士;如果你现在被隔离,你已成隐士;如果你看了短信息不回,那你一定是烈士了。”
抗SARS病毒药物的研究,从板蓝根到各种抗生素与抗病毒药物,从西医到中医,从制药企业到高校,从国家力量到世界卫生组织,一切的一切,最终告诉我们的是,没有特效药。我们束手无策,最好的措施就是隔离,尽一切力量减少病毒的影响,但是我们谁也不能保证下一个倒下的是不是我们,无论你是富有还是贫贱,无论你是高管还是贫民。在一个小小的病毒面前,我们是平等的,命运不在我们手中。
那一年我19岁,在高考前夕,我们应该算是当时最不怕非典的一批人了,因为,我们还有更恐惧的事情在等着我们。
后来才知道对我来说,这是我的启蒙课程,生与死,病与药,是与非。
蛮荒时代
1985年7月1日,中国第一部药品管理法施行(1984年出台),正式宣布我国开始了药品法制时代。不过直到2001年颁布新的药品管理法(1998年新版GMP,2002年药品注册管理办法)为止,我们一直在这个荒草丛生的时代野蛮生长。
新药申报只需几页纸就能搞定,路边的平房就能生产药,药品的购销就像是菜市场批发。回头看看,当时的无菌水平根本达不到,很多药都有严重的副作用或者不明,更多的是无效的药。
不敢想,我的童年是在那样的环境挺过来的。更糟的是,家里没钱,根本不敢去大医院,多数时候吃的药、打的针都是村里的赤脚医生配的,每次吃药都是一大包,苦不堪言,那是有许多药的集合,无论你是什么病,反正总有一个会对症,但是你不得不接收其它八竿子打不着药的毒害。更恐怖的是,爱输液的我们,天天流进身体的是非无菌的液体。
制药企业在那几年是没有存在感的,医院的药师真的就只是抓药的,药监部门的人或许自己都没搞清楚怎么回事,还有药学这个专业真的是个冷门专业,直到我报考那年,班里多数都是调剂来的。
生活水平低、身体素质低、保健意识低、制药水平低、药品质量低。好吧,那是个蛮荒时代,我们是靠着我们自己强大的免疫力活到今天,谈不上发展、焦虑、因为首先得活着。
黄金时代
从2001年新修订的药品管理法(2002年药品注册管理办法)算起,到2007年新修订的药品注册管理办法为止,我们经历了史上最大规模的造药运动,对于制药人来说,那是遍地机会的黄金时代。
我的大学本科时光是从2003年到2007年。那个时候经常传来某某师兄师姐做了什么药卖了多少钱,批件很容易拿,你们得好好学习,将来你们毕业了,出去随便开发几个药,改个剂型(药剂专业很吃香),就怎么怎么……
相信那几年毕业的人,一定记忆犹新,05、06年,一年批一万个药,我们在那几年迅速弥补了药品短缺的不足,但同时带来了大量无效甚至有害的药,齐二药(掺假辅料)、鱼腥草注射液(不良反应)、欣弗(无菌保障不够)、刺五加注射液(运输环节断档)。大跃进的背后是腐败滋生、药品质量低下,假药劣药横行,我们在享受制药行业高速发展的红利,同时也在透支着这个行业。
随着一声枪响(原药监局局长郑筱萸在2007年被执行死刑),这个时代结束了。
我的师兄师姐们完成了原始积累,这个时代属于他们。我作为学生,只是旁观者,一边是高速发展的虚假繁荣,一边是血淋淋的药害事件,这也是一堂考验人性与道德的课程。
我们的成长是用血的代价换来的,也许叫嗜血时代更合适。
变革时代
从2007年新注册管理办法颁布之日起,直到2016年今天,我们进入了变革时代,制药行业开始了整顿、变革。
有多少人还记得,从2007年开始,国家局开始了全国范围的现场核查,不断的颁布新法令、新规定,大批企业被查处,直到2010年,期间有多少人不断惊呼变天了,没法活了。回过头想想,历史的车轮是不会因为谁停下脚步的,躺着哭着喊着不愿前进的,终将被压得粉身碎骨。
从2007 -2010年我们完成了第一次变革,这次变革是针对前期大跃进产生的问题进行的整顿和肃清,随着2007年新注册管理办法的实施,过去宽松、鼓励政策,变成了紧缩、约束,躺着赚钱的日子一去不复返,我们是该停下来歇一歇了。
一朝被蛇咬、十年怕井绳。以前的宽松政策造成了大量无效药及有害药的出现,国家对制药行业的政策由此发生了明显的转变,这个时候,放慢脚步,正本溯源,是正确的选择。
变革会给行业带来了好的变化,比如,大家认真研发药了,药品质量明显提高了,全员质量意识增强了。但是随着时间的推进,新的问题又出现了:由于前车之鉴,药监部门对新药审批慎之又慎(同时审评人员少,申报数量多),结果形成了史上注册大拥堵,一个药平均要排3-5年的队伍(主要是仿制药),加上补之又补,大好时光真的就是浪费在了排队上了,企业都是盈利组织,看着那一望无际的队伍,哪有心思好好研究药了,匆匆忙忙整理好申报材料就提交了,先排上队再说。显而易见的后果就是:研究造假、研究不充分、产品质量低、同质化严重、实际与申报工艺不符(从申报到批准多数需要5、6年甚至更长,加上申报时研究不充分或造假,说实话要是一致才会出问题),药品二次改革势在必行。
从2015年开始,以7.22临床自查风暴为标志,国家全面启动了第二次变革,这次是更加彻底的变革。以前的老大难:注册申请积压严重、药品同质化严重,仿制药质量低下,造假现象普遍、药品流通环节太长等等问题,这次都拿到了台面上,并逐一出台了新政,集中审评、临床核查、飞行检查、工艺核对、新注册分类、一致性评价、上市许可人、两票制、营改增,改革力度前所未有。国家局几乎一周一个新政的节奏,让我们这些靠政策活着的人,每到周末都诚惶诚恐。
直到今日,这一切还远没有结束。
整个行业从顶层设计开始变革,药监局脱离卫生部再次独立,成立中国食品药品监督管理总局,升为正部级单位。药监局与卫生部分分合合后,终于自成一体并与卫生部平起平坐,显示了国家对食品药品监管的高度重视。
一致性评价是这次整顿与变革的核心新政,它承担了提高药品质量、淘汰僵尸文号、减少同质化竞争、净化药品市场等多重任务。不过由于时间紧、任务重,像参比制剂的选择、BE(生物等效性)研究的开展等限速步骤严重制约着整个评价的进程,虽然大家都在想办法,可大家心里都明白,无论如何,大多数都要被淘汰,想活着就得踩着别人的尸体过去。
新药的定义从“没有在中国境内生产过的药”到“未在中国境内上市销售过的药品”再到“中国境内外均未上市的药品”,我们进入了“全球新”时代,全面鼓励创新药的开发。
虽然整顿、变革会有阵痛,短期内多方利益会受到影响,但我们明白,最终是有益于我们整个行业的。我们要做的就是接受、顺应、拥抱。
先 机
风险伴随着机遇,每次变革都会有人倒下,也会有人实现弯道超车。深刻理解政策,努力修炼内功、跟随市场脉搏,预测未来趋势,也许你会成为这个时代的受益者。
每次变革的时间大多会集中在3-5年内,政策会在这期间密集出台,政策的影响会在出台后5年内发酵并最大化改变行业现状,也就是说未来10年制药行业一定会重塑,有人掉队,有人出头。
回顾第一次变革(2007-2010)的代表性企业,相信大家不会陌生——恒瑞医药,目前本土企业的标杆,尤其在研发领域。
看一组恒瑞的数据:2007-2011年,其净利润从2亿增至8.77亿,市值从107亿增至330.91亿,分别增长340%和200%,要知道这是经历过06、07年大牛市后的市值,是在熊市中逆市上涨的。
虽然恒瑞也是在前期经历了原始积累发展起来的,但不要忘了完成原始积累的有很多企业,现在你能记得的一定是当时成功适应变革并借此壮大的。与其研发及生产人员交流,回顾当时的发展,恒瑞早年间虽小有规模,上市较早,但由于国有控股,研发与管理也较为混乱,这与当时的国情是分不开的,真正做药的又有几个,短平快是主旋律。
2006年,恒瑞股权分置改革完成,恒瑞董事长孙飘扬成功控股恒瑞,开始大刀阔斧壮大研发实力,招兵买马,大量引进研发人员,扩充产品线。再看一组数据:1996年-2007年,公司花费近11年培育了系列抗肿瘤药,收入规模达到10亿;2007-2010年,不到三年,抗肿瘤药收入规模超过20亿,三年的时间不长,看似兵荒马乱的变革年代,有的人已经悄悄走在了前面。
当多数企业在怨天尤人、哭爹喊娘的时候,当别人都在为变革头痛不已、生死攸关的时候,当我们看不清变革带来的巨变、一头雾水的时候,有人已经撸起袖子大干了,未来属于这些抢占先机的人。
再回过头看看这次更加全面、深刻的变革,到底会有什么影响。
国发44号文(国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见),明确表达了这次关于审评审批改革的目的与任务,目标:提高药品质量、解决注册积压、鼓励创新药开发、提高审评审批透明度,任务:提高药品审批标准、推进一致性评价、加快创新药审批、开展上市许可人、改进临床实验审评审批、严肃查处弄虚作假、简化审批程序、健全审评质量体系、全面公开审评审批信息等多重任务。
我们要知道如果这些能够顺利实施,未来三年后的改变是什么,不妨推测一下(到2019年):
快审评:到2018年药审中心总人数将会达到700人,审评人员达到500人,审评积压全部完成,新药仿制药全部按照时限完成审评审批。这个我有信心,现在药审中心已经在大量招人,加上年底又招的近100人,药审中心总人数已经达到了近600人(加上外聘和抽调),审评人员已近400人,未来人员招聘将放缓,抽调的人员也将逐渐回到各个省局。2016年新申报的品种较上一年度继续大幅缩量,未来数量将稳定在3000个左右,如果在2018年完成积压审评,2019年500人的审评队伍审评3000个品种,相比早年前100人一年要审8000个品种,将是10倍以上的效率,相信积压不会再有,排队不会再有,同时由于每个品种分在每个审评老师身上的时间大幅提高后,审评质量及标准也会有明显提升,加上简化审评审批流程(如BE审批改为备案制、药包材及辅料关联审评等),我们将迎来认真做好药而不是快点排上队的时代。
高成本:先看注册成本,2015年53号文发布了最新药品注册收费标准,以前3000-3万的标准,一下子提高了50倍左右,一个原3+3类产品注册总费用已经高达103.2万元,要知道以前一个仿制药的研发成本大多在100万左右,以前一个仿制药的注册费用是3000元,现在是18.36-31.80万。国家明显想通过提高注册费用,从源头上抑制住那些低价值、高重复的药品申报。再看研发成本,以前一个仿制药的研发成本普遍在50-150万左右,即使需要做BE研究的口服固体制剂,一个BE也才在30-50万左右。现在这些数字恐怕都要加个0了,且不说那些小型企业,10倍的研发成本会让许多中大型企业难以适应。成本变化的原因大家应该都已经开始体会到了,数据真实性与可靠性的严格要求,同时药品标准的提升以及资源的紧缺,企业再用以前的思路、方法去做研究只能是自讨苦吃。
严标准:新药定义的改变(全球新才是新药),新注册分类的提出(仿制药一切向原研看),仿制药一致性评价(提高仿制药质量),暂不提创新药(还需要时间),在仿制药质量上面,通过多种措施的实施,相信一定会有大幅提升和进步。无论是已上市的还是未上市的,想在未来品种大战中胜出,研发和质量才是根本,以前靠销售或渠道驱动的时代将会随着品种的优胜劣汰而渐渐落幕。目前各种政策给了大家缓冲期,给了大家时间,审评要求也没一棍子打死,大家都还有出路,要么自己撤回来、要么发补,当然那些差距较大的肯定是不批准,但是三年后,也许这一切将没有商量的余地。因循守旧、抱残守缺者终将被淘汰。
以仿制药一致性评价为例,看看企业面临的博弈。
一致性评价,是悬在每一个企业头上的达摩之剑,尤其是以仿制药为主的大多数中小型企业,弹药不多的他们,选择真的不多。近期也接触了一些企业、CRO以及监管部门的人,多数表示,一致性评价任务艰难,品种选择难、参比制剂选择难、BE开展难、BE风险高、投入高、时间紧等等困难,这是大家一致的观点。先动手要冒更大的风险,而落后就要被淘汰,所有人都要面临这样的博弈。
第一批一致性评价品种(289个品种、19797个文号)在2018年底到期,这批口服固体制剂均为2007年10月1日前上市的基药,按照要求原则上在2018年底完成,但是据推测能够按期完成率不会超过三分之一,多数品种会延期,据估计在2020年会基本结束。
据食药监总局统计,目前我国已有的药品批准文号总数达18.9万,而一致性评价后这一数字据估计会砍掉一大半,大量中小规模的企业和研发机构消失(倒闭或者被兼并)。
一致性评价中BE费用两年内翻了10倍,加上前期药学研究,一个项目需要500万以上,并且没有人能保证BE会一次合格,如果适应症是抗肿瘤等特殊产品,一个项目投入将会接近1000万。
作为大企业,财大气粗,同时开展多个品种,加上资源和技术优势,自然会成为评价的主力军和改革的受益者。
那么作为中小企业,如何在这场评价大战中活下来呢。
我的建议有三种方式:另辟蹊径、卖身求荣、建立联盟。
另辟蹊径
这次一致性评价的结果一定是强者恒强、优胜劣汰,与大企业硬碰硬,需要具备两个因素:核心的技术、先进的生产关系。
对中小企业来说,过去以仿制药为主的年代,核心技术无疑于自欺欺人,很多东西恐怕自己都难以信服,大家多数拼的是时间、关系、销售。据统计,国内5000家生产企业,一半以上没有研发能力(或者极其薄弱),先进的技术在别人手里,我们暂且不提。
我要重点讲的是先进生产关系,它也许是我们另辟蹊径的一条道路。
先举个例子,目前比较火的互联网企业,大家应该比较熟悉,阿里巴巴市值2万多亿,超过中石油,小米市值3000多亿,成立也才六年,市值是格力电器的2倍。为什么成立短短几年的互联网企业会超过具有核心科技或是具有垄断资源的传统企业呢,很显然,是因为互联网企业采用的是更先进的生产关系。互联网企业可以迅速组织团队,利用各种便捷的资源,便利的通讯手段,很快投入到新产品的研发中,而传统企业,则要成立部门,把人安置到各个岗位,然后才能行动,这两种生产关系的竞争,归根到底,还是新旧时代的竞争。
制药行业作为普遍认为的三高行业(高风险、高投入、高回报),由于其行业的特殊性,目前属于难以改造的重传统行业,生产关系仍然以传统方式为主。普遍的方式为:组织架构为研发、销售、生产、质量四大核心部门以及相关附属部门,主要人员包括总经理、部门经理、主管、基层员工以及相应的副职人员,所有的研发、销售、生产、质量活动均有大量的管理规范和流程控制,大多决策均需要多部门的协作才能完成。
那么,有没有可能引进先进的生产关系进行改造呢。
我们先看组织架构,四大核心外的部门包括生产技术、工程设备、人资、财务、行政等,对于规模较小公司来说,生产技术可以与研发合并,工程设备可以与生产合并,人资可以与行政合并,四大核心部门全部都可以委托或者独立,如成立研究院、成立销售公司、生产进行委托。未来组织趋势是,不重要的要砍掉,重要的要独立。
再看人员架构,扁平化管理已经在很多企业身上验证过了,如小米的三级层级管理,也包括如传统企业海尔的大刀阔斧裁掉中层管理人员。目前可以参考小米的三级管理(七个创始人-部门leader-员工),我们可以成立经理层--部门长--员工,砍掉基层管理者和所有副职。如果这么做一定会有人提出质疑,如果层级减少,一方面会减少员工的上升通道,另一方面人数增加后难以管理。层级减少,就需要我们认真考核员工绩效,让员工远离办公室政治,而真正在意自己的业绩,同时一个团队人数增大后可以进行拆分,形成一个个极具战斗力的公司细胞。
最后是公司运营,制药行业是一个分工精细的高科技行业,所有活动都会有各种管理规范进行控制。所以我们要做的分两部分,一部分优化、固化管理规范,让员工形成管理规范意识,让产品符合管理规范要求;另一部分就是在管理规范的基础上进行运营创新,如销售可以结合互联网进行推广、销售,研发可以充分外包以发挥各自优势,生产可以选择优质代工企业。
建立新的生产关系,说到底就是新时代对旧时代的改造,另辟蹊径的不是新道路,而是新时代。
卖身求荣
曾与一家企业中层交流,其公司下面有60个文号(20多个品种)涉及到第一批一致性评价,公司反复开了很多次会议进行决策,最后的结果竟然是全做。按照每个品种至少500万的标准,投入超过1个亿,而这家公司去年的净利润只有1千万。
说实话,这家公司还是好的,很多公司的利润是在千万以下或者常年不盈利的,对他们来说,与大企业拼实力无疑于自取灭亡,尤其是第一批基药中,有大量重复申报的,如果上市超过30家且市场份额较小的品种,建议放弃或卖给别人。
就像上面提到的那家公司,一定会有高层不甘心,怎么就能贱卖或者放弃呢,痛下决心,全做吧。
现在来看,没有人知道谁能最终跑到前面,不过相信我,如果你的研发实力薄弱、公司经济实力薄弱,没有其它竞争优势,大多数情况下你会排在后面的。并且越到后期,你会越明白,很多品种或者公司如果不早卖掉,会毁在自己手里的,后面是没有人接盘的。
卖身也要看机遇,如果错过了,就只能硬抗了,尤其是现在还是有热钱盯着这块蛋糕的,大家也在筛选哪些品种具有做的价值,运气好还是可以卖个好价钱的。
在这里,卖身不是攀附权贵,只是为了活着。
建立联盟
好吧,一定有人不愿意把自己多年的心血贱卖给别人的。
不过既然自己难以与大公司抗衡,那另一条路就是与别人结成联盟。现在国内已经陆续成立了多家CRO公司,专门接一致性评价的单子,更有许多公司在找合作伙伴进行联合开发,还有很多行业组织或机构在为大家牵桥搭线。
在高昂的研发成本面前,在紧迫的时间压力面前,如果没有强大的公司做后盾,建议你还是赶紧选择合作伙伴。缺技术就去找CRO,不要自己在家一点点摸索,很多前期的研究是无效的,也许等你做了半年药学研究,一上临床发现不等效,那个时候就晚了。缺资金就去找合作伙伴,现在中国房地产抑制、股市低迷、人民币贬值,还是有人想帮你一起度过难关的,就看你有没有诚意送出一点股份或者分成。
在这里,联盟不是委曲求全,只是为了保住江山。
未来没有救世主,拯救我们的最终还是我们自己,站在变革时代的风口,你是幸运还是不幸,是被吹上天还是推下山,都是自己选择的结果,相信未来属于那些抢占先机的人。


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