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仿制药立项中有关专利方面的一些思考

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本文来自药研纵横,作者:雷诺岛,原文链接
导读:小编曾在《经验谈仿制药立项,成败的关键是什么?》一文中分享了有关仿制药的立项问题。在仿制药的立项中,除对被仿制药品进行临床,市场,技术和注册策略评估外,另有一项核心模板------专利评估,也是大家颇关心的话题。例如,仿制药都涉及到哪些专利,立项过程中如何确保专利检索完全,且能尽早获悉其在中国的专利情况,对他人专利是否构成侵权等。今天我们不防来聊聊有关仿制药立项中所涉及的与专利方面的问题。
关于国内仿制药立项过程中所涉及的专利问题,我们先明确以下三点,然后再对立项中可能会涉及到的专利类型进行逐一理清。需补充一点的是,本文所说的专利是指中国专利。
1、我国目前尚未建立起药品专利与药品注册审评链接制度,但欧美等发达国家已建立。或者这样理解,我国目前对药品专利尚未延长,保护期限自申请日起20年。
2、专利的保护范围应以授权的专利文本的权利要求书为准,但凡“发明专利申请公布后的视为撤回”,“发明专利申请公布后的驳回”,“专利权终止”等申请或专利均处于无效状态,这些申请或专利对仿制药的开发不会造成实质性影响。
3、专利的法律状态是一个动态过程,需随时对与被仿制药相关的专利在中国的法律状态进行升级更新。例如,一项处于“实质审查的生效”的专利申请经一段时间后,其法律状态有可能会变为“发明专利申请公布后的视为撤回”,“发明专利申请公布后的驳回”,甚至“授权”。此外,还应随时跟进原研公司或仿制药公司后续申请的PCT专利在中国的情况。
在明确上述三点之后,接下来我们需理清与药品相关的专利都有哪些。一般说来,药品所涉及的专利类型有化合物、制备工艺、制剂组合物、联合用药(复方制剂)、晶型、用途和中间体的制备等专利。药品也就是通过上述不同类型的专利从多维度得以保护。立项过程中,需重点对以上不同类型的专利逐一梳理。
对于一个在美国获准上市的药物,我们首先可以了解已纳入美国FDA桔皮书中的专利,并对已纳入桔皮书中的各项专利找到相应的中国同族专利及其法律状态。这样,对被仿制药在中国的专利情况大致有一个初步的了解。然后,借助专业数据库如Scifinder等进行系统的文献检索,再对与被仿制药相关的各项专利按专利类型逐一归类分析。
化合物专利
首先,应确认美国FDA或EMA等批准的说明书中的化合物结构式。确切的说一定要确认原研上市产品究竟是无水物,水合物还是溶剂化合物。若是水合物或溶剂化合物,应确认水分子或溶剂分子的具体情况。
通常,原研公司先申请通式化合物专利,后申请具体化合物专利。我们常说的化合物专利一般是指具体化合物专利。若通式化合物和具体化合物专利均获得授权,化合物专利的到期时间应以具体化合物专利计。例如,原研公司最开始申请的化合物专利(A专利)获得授权,时隔2年之后申请的一水合物专利(B专利)又获得授权。经调研发现,原研上市产品为一水合物,仿制的对象也是一水合物,此时化合物专利的到期时间以B专利计。
值得一提的是,化合物专利中往往会公开化合物的具体合成方法,制剂组合物,以及用途(也即是通常说的适应症)。化合物专利中所公开的这些信息不容忽视,意义重大。
通常,化合物专利无法规避。
用途专利
通常,一种药物仅可用于治疗一种疾病。然而,一药多用的情况并不少见(例如,西地那非最开始用于治疗男性勃起功能障碍,后来又被开发为肺动脉高压)。如果被仿制的药品有多种适应症,立项时首先需明确所开发的目标适应症究竟是哪个。
除非原研公司或其它公司另开发新用途,多数情况下化合物专利公开的适应症往往就是原研公司首先或重点开发的适应症。要确定用途专利的到期时间,首先要确定所开发的目标适应症,然后确认该适应症是否已在化合物专利中公开。若是,用途专利的到期时间以化合物专利计。若不是,应检索到与目标适应症相关的用途专利,并以此作为判断用途专利的到期时间。
通常,适应症专利无法规避。
晶型专利
立项时需关注被仿制药是否存在多晶型。
除原研公司外,很多仿制药公司在研发过程中若发现被仿制药还存在新的晶型,或已经晶型新的制备方法时都会争先恐后申请专利。当被仿制药品所涉及的晶型专利越多,我们受之干扰就越多。不过,可通过以下思路梳理。
既然我们谈的是仿制药的立项,那么我们首先要确认被仿制药品是否存在多晶型。若存在,首先要通过各种不同途径确认原研上市产品究竟是何种晶型。经确认原研上市产品的晶型之后,再找到与原研上市产品晶型一致的专利,并以此判断晶型专利的到期时间。
实际上,很多时候我们困惑的不是晶型专利何时到期,而是原研上市产品究竟是何种晶型。仿制药开发过程中,尽管尚未明确要求仿制药的晶型与原研药的晶型完全一致,但需确保仿制药与原研药生物等效。在坚持该原则前提条件下,可有效规避原研公司晶型专利。
制备工艺专利
一个化合物可经多种合成方法获得是非常常见。因此,与被仿制药相关的合成工艺专利较多也在情理之中。
立项时需对专利或非专利文献中所报道的合成方法进行仔细评估,最后从杂质(一般是工艺杂质,API的降解杂质不会因合成工艺不同差异显著),收率,成本,后处理,三废和产业化程度等多因素综合考虑并确定颇占优势的合成路线作为工艺开发路线。
尽管化合物专利已公开被仿制药的一种或多种制备方法,但很多时候后来申请的专利或文献公开的制备方法可能更占优势,这点需仔细评估,权衡考虑。合成路线经确定后,根据所确定的合成路线对应的合成工艺专利确定合成工艺专利的到期时间。
当然,如果发现已公开的合成路线并非最佳,自行设计出来的路线更具优势也是不错的选择。这样不仅能有效规避他人专利,还可以申请专利,并获得专利保护。行业内,如今这种案例并非少见。
制剂专利
如今,一个产品所涉及的制剂专利也是相当多。
首先需确认被仿制药是单方制剂还是复方制剂,是何种剂型(如片剂,胶囊,口服液或注射剂等),是速释制剂还是控缓释制剂等。其次,重点关注FDA或EMA等批准的说明书中所用到的辅料种类等信息。
尽管化合物专利给出了简单的制剂配方,但很多时候会发现获批说明书公布的辅料种类与化合物专利公布的辅料种类大不相同。主要是,原研上市产品的最终处方是经过不断的筛选和优化确定,因此不能因为化合物专利给出了制剂配方就忽略了对制剂专利的检索,分析和评估。
当检索到与说明书公布的辅料种类最接近的那篇由原研公司申请的专利时需特别注意,该专利很有可能就是原研公司的核心制剂专利。遇到这种情况,可结合美国FDA桔皮书相关信息进一步确认。若该专利在美国有同族专利且已被纳入FDA桔皮书中,则更应该引起重视。
对原研制剂专利而言,可通过减少/改变辅料种类或比例有效进行专利规避。对于非原研公司的制剂专利,则无需特异去规避,因为我们做的是仿制药,确保与原研一致即可。
中间体及制备方法专利
有关中间体及制备方法的专利也不少见。
当检索到众多的中间体及制备方法方面的专利时,首先要确认所选择的合成路线会涉及到哪些中间体。千万不要被那些合成路线根本不会涉及的中间体及制备方法专利产生干扰。
中间体的制备方法专利可通过改变反应条件等进行有效规避。
API纯化方法专利
此外,还经常检索到与API纯化方法有关的专利。遇到这种类型的专利时可结合化合物专利,合成工艺专利和晶型专利等仔细分析判断,具体问题具体分析。因为API的纯化方法一般会影响产品质量如杂质,晶型等重要指标。
经对上述各不同类型的专利厘清之后,对被仿制药品在中国的专利情况就已经有了比较清晰的了解。对尚不能完全确认(如原研公司刚申请的PCT专利,但目前尚未进入中国;法律状态为“实质审查的生效”等)的专利申请仍需随时跟进升级。
总之,专利检索,分析和侵权判断是一项庞大的系统工程。为避免被仿制药品未来上市时不对他人专利构成侵权,应仔细对上述不同类型的专利进行彻底的检索,分析和评估。即使研发过程中检索到新的专利也不容随意作出判断或决定,而需经仔细评估其对被仿制药品的开发是否会造成实质性的影响。
以上仅为笔者工作经验之谈,仅代表笔者个人理解,有不妥之处敬请各读者朋友踊跃补充和讨论。


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